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『』多项靶向药物折戟沉沙，如何打破肝癌治疗的魔咒？( 二 )


『』多项靶向药物折戟沉沙，如何打破肝癌治疗的魔咒？
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多项药物研究折戟沉沙
SHARP研究表明 ， 索拉非尼组可获得3个月的生存获益 ， 这些结果确定了索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的临床地位 。但在随后的Ⅲ期临床研究中 ， 同为多靶点抑制剂的舒尼替尼却没有表现出超越索拉非尼的疗效 ， 并因为不良反应过重而宣告失败 。
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼在晚期肝癌的治疗中同样折戟沉沙 。在Ⅱ期临床研究中 ， 厄洛替尼与索拉非尼联合使用提示可能为晚期肝癌患者带来更好的生存获益 ， 这项研究一度给人们带来破冰的曙光 。但Ⅲ期临床研究中 ， 联合用药组并未出现明显的协同作用 ， 总生存亦未获得显著提高 。VEGFR2的单克隆抗体雷莫芦单抗及mTOR通路抑制剂依维莫司将研究目标瞄准晚期肝癌的二线治疗 ， 但其研究结果同样令人沮丧 ， HCC患者接受雷莫芦单抗或依维莫司二线治疗并没有显著提高OS 。
驱动基因指导靶向治疗
在肝癌靶向治疗面临的混沌长夜中 ， 究竟何种药物有望带领我们走出迷雾 ， 实现生存获益？肝癌靶向治疗今后的道路又在何方？
我们在近几年非小细胞肺癌（NSCLC）的进步中不难得到启发 ， 肿瘤的发生发展有其特定的"驱动基因" ， 靶向治疗是基于特定的驱动基因突变而采取的个体化治疗 ， 属精准治疗范畴 。肝癌同样有着自己独特的驱动基因 ， 国外研究证实 ， EGFR、BRAF、PIK3CA、KRAS等其他瘤种常见的基因突变较少见于肝癌 。这或许是上述临床试验失败的原因 。
经典抑癌基因P53突变及CTNNB1突变存在于半数以上的肝癌患者 。JAK/STAT通路也在肝癌细胞的增殖过程中发挥了重大作用 。国外相关靶向药物的Ⅰ/Ⅱ临床研究已经开展 ， 目前呈现出让人鼓舞的结果 。此外 ， MET 是肝细胞生长因子的受体 ， 二者结合后可激活Ras、PI3K等多条通路 ， 诱导肿瘤生长 。一项有关小分子CMET抑制剂Tivantinib的Ⅲ期研究结果令人振奋 ， 在MET高表达的人群中 ， Tivantinib相比对照组可获得7.2个月的生存获益 。同时 ， 最新研究发现MAPK通路的激活可能会导致索拉非尼的耐药 ， MEK抑制剂与索拉非尼的联合使用可作为未来的尝试方向 。
近年来研究火热的免疫检查点抑制剂PD-L1、PD-1、CTLA-4抑制剂可介导大量T细胞激活 ， 有望用于肝癌治疗 。但我国是肝炎大国 ， 由于免疫系统过度激活而导致的重症肝炎需要在今后的研究中予以警惕 。
肝癌的靶向治疗研究任重而道远 ， 随着基础医学与临床医学联系的不断紧密 ， 现代的临床试验已经逐渐由传统循证医学"逐一论证"的研究思路 ， 转变为由基础到临床转化的"按图索骥"的新型研究模式 。期待今后的临床研究能够早日打破肝癌靶向治疗的瓶颈 ， 为患者带来更大的生存获益 。
『』多项靶向药物折戟沉沙，如何打破肝癌治疗的魔咒？
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梁军 教授北京大学国际医院


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