『』肝癌治疗的新方向 免疫治疗对肝癌有用吗？( 二 )
（三）NK 细胞是固有免疫细胞 ， 是抵抗肿瘤第一道防线的关键 。NK细胞的主要特点是不需要预先刺激就可以直接破坏肿瘤细胞 。目前已有研究结果显示 ， 在HCC病人的肝脏中 ， NK 细胞数量极少 ， 其受体的失调可能是导致乙肝相关性肝癌发生的重要节点 ， 因此有学者认为靶向NK受体治疗可以作为一种潜在的治疗乙肝相关HCC的方法 。
（四）DC 细胞是体内功能最强的抗原提呈细胞 ， 可将抗原特异性地呈递给T细胞 ， 产生抗原特异性免疫应答 ， 在机体抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用 。而肿瘤病人体内 ， 多数DC分化成熟障碍 ， 导致其不能激发抗原特异性T细胞应答 。以DC为基础的细胞治疗属于肿瘤疫苗治疗 ， 以诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答 ， 目前已成为研究热点 。
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二、细胞因子
细胞因子是由免疫系统中的多种细胞(嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、B 细胞和T细胞)产生的用于调节免疫应答的可溶性信号蛋白 ， 主要包括 IFN、IL、TNF 及集落刺激因子(CSF)等 。
近年来 ， 随着对肝癌免疫治疗的不断探索 ， 发现可以通过注入免疫刺激性细胞因子的方法来加强对肝细胞肿瘤的免疫应答 。重组人类 IFNＧα 是第一个在 HCC 中经历大量临床研究的免疫抑制剂 。其主要有3种类型 ， 分别为 IFNＧα 、IFNＧβ 、IFNＧγ， 多项实验证明3种类型的干扰素均可以通过诱导肿瘤细胞凋亡或自噬来抑制肝细胞癌的发展 。
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三、肿瘤疫苗
在肝癌治疗中 ， HBV 疫苗的应用能够预防性减少 HCC 的发生 ， 但与预防性肿瘤疫苗相比 ， 治疗性肿瘤疫苗的发展显得较为缓慢 。治疗性肿瘤疫苗主要分为两大类 ， 一类是以肿瘤裂解物为代表的非靶向疫苗；另一类则是以肽链型疫苗为代表的靶向疫苗 。其中靶向疫苗因其特异性强 ， 不良反应较小而得到广泛关注 。然而 ， 在临床应用中肿瘤疫苗的效果有些差强人意 ， 其中最大障碍是缺乏肿瘤特异性抗原(TAA) 。
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四、免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂的治疗属于间接免疫治疗 ， 指通过阻滞某些特定的通路来抵抗疾病(如肿瘤) 。因程序性死亡及其配体(PD-１/ PD-L１)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-４)在肿瘤微环境中经常表达增高 ， 这两者常作为免疫检查点抑制剂的主要的靶点。
目前 ， 抗 CTLA-４单抗 Tremelimumab 是唯一应用于肝癌治疗的免疫检查点抑制剂 ， 其主要机制是干扰T细胞的活化以及增殖 。虽然靶向CTLA-４在肝癌上应用甚少 ， 但与其他免疫检查点抑制剂 ， 如PD-１/ PD-L１抑制剂联用成为研究的主流方向 。近年来 ASCO 宣布 BMS 的PD-１抗体 nivolumab 的Ⅰ/ Ⅱ期临床结果 ， 表明 nivolumab 在进展期肝癌中安全有效 。Pem-brolizumab 是继 nivolumab 之后又一 PD-１/ PD-L１免疫疗法应用于晚期肝癌 。
免疫检查点抑制剂治疗虽为肝癌病人带来了希望 ， 但是仍存在不良反应和耐药的现象 ， 我们期待通过对肿瘤微环境的生物标志物预测 ， 加快精准治疗的步伐 ， 从而实现个体化精准化定制 。
总之 ， 肝癌的免疫治疗是当前临床治疗研究的新方向 ， 也是临床上继手术、化疗、放疗之后的第4种有效治疗肿瘤的方法 ， 是改善肝癌病人的生存质量、延长生存期的关键措施 。希望肝癌的治疗在众多癌症疗法中获得临床上的突破 ， 为广大肝癌患者带来更好的治疗手段 。
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