医世象|《Cell》：免疫细胞疗法的机遇与挑战
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日前 ， 一篇发表在国际权威期刊《Cell》上题为“ The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies ”的综述文章 。 本综述文章论述了免疫细胞治疗在癌症 ， 传染病和自身免疫疾病的当前状况 ， 并讨论细胞工程技术方面的进展 ， 从而克服障碍 。
01 免疫细胞疗法概述
细胞疗法代表了药物开发的一种全新范式 ， 其中 ， 免疫细胞疗法是最先进的疗法之一 ， 已经证明对癌症和传染病有效 。 基础免疫学 ， 基因工程 ， 基因编辑和合成生物学的不断发展 ， 增强了免疫细胞疗法的复杂性 ， 提高了效力和安全性 ， 并拓宽了其治疗疾病的潜力 。
研究人员对免疫细胞疗法的开发产生了极大的兴趣 ， 其中T细胞疗法被认为是该类疗法中最先进的 。
TIL和TCR-T细胞在某些实体瘤中的表现让人兴奋 ， 而且CAR-T细胞在治疗对B细胞恶性肿瘤中也展现出了巨大潜力 ， CTL也能够治疗慢性感染 。
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免疫细胞疗法治疗人类疾病
免疫细胞疗法的适用范围逐步扩大 ， 包括癌症 ， 感染 ， 同种异体移植和自身免疫 。 CAR-T或NK细胞 ， 工程改造的TCR和TIL疗法已经并且正在继续在血液和实体瘤中进行测试 。
正在开发Treg ， CAR-Treg和CAAR-T细胞 ， 以治疗各种自身免疫性疾病并防止移植组织的排斥 。
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免疫细胞疗法
非工程免疫细胞疗法 ， 包括从患者外周血分离的Treg 扩增后并回输治疗自身免疫性疾病或GVHD等 。 从肿瘤（通常是黑色素瘤患者）中分离出肿瘤浸润淋巴细胞（TIL） ， 并扩增回输体内治疗疾病 。 将病毒特异的CTL复苏 ， 扩增重新输入HLA配型后的患者体内 ， 以治疗慢性感染 。
工程免疫细胞疗法 ， 通过自体血液 ， 分离T细胞并使用病毒或非病毒方法进行转基因 ， 构建可以产生工程免疫细胞疗法 。
工程T细胞的实例包括：
1）TCR-T细胞；
2）CAR-T细胞或CAR-NK；
3）CAAR-T；
4）CAR-Treg 。
02 TIL细胞疗法与CTL细胞疗法
二十世纪八九十年 ， 通过输注经体外扩增的TIL细胞 ， 外加IL-2 ， 能够使得转移性恶性黑色素瘤患者缓解 ， 具有开创性的意义 。
尽管TIL疗法在总体临床效应非常有限 ， 一部分是因为从非黑色素瘤患者体内产生的生物活性的TIL不充足 。 但在个别转移性结直肠癌或乳腺癌治疗中 ， 通过输注TIL后 ， 效果令人惊喜 。
20世纪90年代 ， 研究者观察到 ， 接受异体造血干细胞移植后出现复发的患者在输注来自供体的T细胞后 ， 疾病会得到缓解 。 在患有严重免疫抑制的患者中 ， 异体CTL会诱发机体对EB病毒感染及相关淋巴瘤产生反应 ， 尽管MHC匹配过 。
CTL已经可以用来治疗多种病毒感染了 。 研究人员利用病毒特异性的CTL 来治疗病毒相关癌症前景一片光明 ， 比如EBV、乙肝病毒和其它病毒感染等 。
由于病毒相关癌症患者仍会排异异体细胞 ， 研究人员还要关注 ， 采用过继性转移的异体病毒特异性CTL 或TCR-T细胞。
03 工程免疫细胞疗法开发
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增强过继性T细胞疗法的工程策略
目前 ， 增强T细胞疗法的效力有两种方法：增强特异性和增加安全性 。
开发自杀开关 ， AND门控和适配器CAR平台以减轻CAR介导的毒性 。 c-Jun的异位表达或NR4a因子的基因缺失使CAR T细胞具有精疲力竭性 ， 可能会改善实体瘤的疗效并增强持久性 。
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