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新冠肺炎■深度丨认可与否定反复：氯喹/羟氯喹治疗新冠疗效之谜( 二 )


二是有关病毒脱落的问题 。 BARDA审查了各种公开文献 ， 有关两个药物对病毒RNA脱落的影响 。 最高的质量数据来自一项随机开放试验中 ， 包含150例住院的COVID-19住院患者 。 总之 ， 尽管有两个积极的报告表明对病毒的脱落有影响 ， 但最大的随机对照试验评估阴性转化率差异无统计学意义 。
三是此前FDA批准了紧急授权时 ， 有其他国家/地区建议使用二者作为治疗药物 。 2020年4月11日 ， 美国传染病学会已发布《COVID-19患者的治疗和管理指南》指出 ， 支持氯喹和羟氯喹治疗有效的证据“非常低” 。 6月11日更新的指南中 ， 已经建议使用二者来治疗COVID-19（临床试验除外） 。
四是根据英国牛津大学赞助、与多家基金会和英国政府机构的合作的临床试验RECOVERY（NCT04381936） 。 RECOVERY表明 ， 由于缺乏明显的益处 ， 6月5日 ， 首席研究员关闭了羟氯喹部门 。 该试验的治疗手段包括：日常护理；日常护理结合皮质类固醇疗法 ， 洛匹那韦/利托那韦 ， 阿奇霉素或羟氯喹 。 迄今为止 ， 已有11,000多名患者入组 ， 预计目标入组人数为12,000 。 1542例患者随机分配给羟氯喹治疗 ， 3132例患者随机分配给常规护理 ， 比较来看 ， 死亡率分别为25.7％和23.5％ 。
五是还有其他已知和潜在风险 ， 截至2020年5月6日 ， 共有347例羟氯喹和38例氯喹不良案件报告 。 大多数（69％）涉及男性；在所有严重不良事件中 ， 有109例严重的心血管事件和113例严重的非心脏事件 。 肝炎/肝脏增加酶/高胆红素血症是最常见的不良事件（59％） 。
反反复复
硫酸羟氯喹和磷酸氯喹均为抗疟疾药物 ， 均已上市多年 ， 磷酸氯喹此前在国内的体外研究中已经展示出了比较好的抗新型冠状病毒的活性 ， 又因为药物储备和可及性都较好 ， 一开始作为“老药新用”出现在抗疫一线 。
此前法国的研究人员对36名新冠肺炎（COVID-19）患者进行了一项临床研究 。 结果发现 ， 在同时服用抗生素阿奇霉素和抗疟药物氯喹（Chloroquine）后 ， 患者体内病毒载量的降低速度有所加快 。
该研究结果引发了医学界的广泛关注 ， 但美国麻省总医院肺病与重症医学科的Raghu Chivukula也呼吁应该严谨 ， 使用氯喹治疗新冠肺炎的有效性仍有待研究 。
氯喹如何发挥作用？
冠状病毒具有囊膜, 意味着它们需利用受体介导的内吞作用实现病毒入侵 。 该过程依赖于内体的酸化和与溶酶体的融合, 并需要在低pH值下进行 ， 而氯喹属于阳离子两亲性药物（CAD）, 能够提高细胞内的pH值并抑制酶活性 。 几十年来 ， 此类药物被用于干扰各种囊膜病毒的复制 ， 包括流感、埃博拉病毒、HIV、登革热、寨卡病毒和丙型肝炎等 。
使用氯喹治疗新冠肺炎的可能性？
使用氯喹治疗新冠肺炎的有效性仍有待观察 ， 因为此项在法国进行的研究规模较小、缺乏随机性和qRT-PCR数据、可能存在假阴性数据、多名病情恶化后接受治疗的患者中途退出、以及存在患者临时服用阿奇霉素的情况等 。
其次 ， 氯喹在治疗其他病毒感染的临床试验中效果并不理想 ， 比如在阻止流感病毒感染的临床试验中失败 ， 甚至在HIV试验中导致病毒载量增加 。 就新冠肺炎而言 ， 在最近一项小型试验中 ， 随机给30名患者（大多数患者症状轻微）服用由氯喹衍生出的羟氯喹或安慰剂后 ， 临床结果并没有明显的区别 。
另外 ， 服用氯喹可能会给重症患者带来危害 。 有众多研究结果显示氯喹会增加流感病毒的复制 。 羟氯喹还具有明显的毒性 ， 会引起QT间期延长（特别是与大环内酯类抗生素同时使用时） ， 并导致不可逆的视网膜病变 。 因此 ， 尽管氯喹和羟氯喹在临床上有一定效果 ， 但在获得更多实验数据之前 ， 我们仍对其治疗新冠肺炎的作用持中立态度 。
不过此前 ， 为响应FDA的“号召” ， 诺华旗下仿制药部门山德士（Sandoz）向美国卫生与公共服务部捐赠3000万剂羟氯喹片 ， 用于临床研究 。 此次出货是诺华先前宣布的全球捐赠总额1.3亿片的一部分 ， 将在全球范围内的各种临床试验和利益相关方中分发 。 拜耳在3月19日发布声明 ， 向美国政府捐赠300万片磷酸氯喹 。


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