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药明康德|《柳叶刀》子刊：回眸35年来FDA抗微生物新药审评、审批


▎药明康德内容团队编辑
抗微生物药物的耐药性问题 ， 越来越受到社会各界关注 。 面对这样的威胁 ， 相关人士向药品监管机构提出建议 ， 对于相关药品获批所必需的关键性临床试验的性质和数量 ， 采取更为灵活的做法 ， 以确保将来有足够的抗感染治疗药物选择 。 与其它获批新药相比 ， 抗微生物新药的审评、审批中是否体现了更多的监管灵活性？临床开发时间和审评时间是否更长？
根据世界卫生组织抗微生物药物耐药性问题机构间协调小组报告 ， 每年在全球范围内 ， 因耐药性疾病致死的患者至少70万 ， 其中包括23万人死于多重耐药性结核病 。 如果不采取任何行动 ， 在最令人担忧的情况下 ， 到2050年 ， 全球每年的因此致死人数可能增加到1000万 。 如果不持续努力地遏制抗微生物药物耐药性 ， 仅仅在高收入国家 ， 将在2015年至2050年之间致死约240万人 。
近日 ， 哈佛医学院布莱根妇女医院的Jonathan J Darrow博士、Aaron S Kesselheim教授等 ， 针对1984-2018年期间 ， FDA批准的1065个新药和生物制品 ， 分析FDA采用《孤儿药法案》、快速通道、优先审评、加速审批、突破性疗法认定等审评通道 ， 对获批的抗微生物药物开发时间与审评时间的影响 。
35年来FDA药品审评改革的主要政策
在过去的35年中 ， 随着审评通道的变化发展 ， 总体上 ， 随着针对严重未竟需求的治疗药物总体流程加快 ， FDA的证据标准也有了相应变化 。 1983年《孤儿药法案》 ， 鼓励对针对在美国少于20万名患者的治疗用药 ， 在治疗检测方面予以一定的灵活性 ， 依据1983年《孤儿药法案》 ， 支持相关药品获批的临床试验较少使用随机化或双盲 。
1992年出台的优先审评通道 ， 将FDA对提供比现有治疗药物有显著改善的药物的初步审评时间设定为6个月 ， 其它药品的审评时间为10个月 。 同样在1992年出台的加速批准 ， 允许根据可合理预测的临床终点批准药品 ， 由于对替代终点的评估通常比临床终点很早 ， 因此有助于加快要药品研发流程 。
2012年出台的突破性疗法认定 ， 对可能比现有药物有实质性改善的药物 ， 提供了所有快速通道、跨学科项目领导 ， 实施正式的内部审评时间表 。 突破性疗法认定 ， 使得FDA可以考虑在规模较小、时间较短的临床试验和替代临床试验设计的基础上 ， 包括单臂试验、历史对照试验 ， 批准相关药品 。 尽管这些计划同时适用于抗微生物类药物与非抗微生物类药物 ， 但还有其它主要或专门针对传染病的相关政策出台 。
2012年《立即建立抗生素类药品激励机制法案》（Generating Antibiotic Incentives Now Act ， 简称GAIN Act） ， 为具有资质的抗传染病产品 ， 提供了自动优先审评和快速通道资质 。 2002年“动物规则”允许在开展人体试验不符合伦理或不具可行性的情况下 ， 根据动物试验结果批准相关药品 。 FDA还制定和颁布了相关指南 ， 鼓励抗微生物药物的申办方寻求创新的统计和临床开发策略 ， 包括使用规模更小、时间更短的临床试验 ， 或减少临床试验；使用更大的非劣效性边界；使用外部对照（即非随机化临床试验设计）；同时增加对实验动物研究结果的重视 。
药明康德|《柳叶刀》子刊：回眸35年来FDA抗微生物新药审评、审批
本文插图

▲1902年以来 ， FDA药品审评、审批相关的立法发展变化情况（图片来源：参考资料[4]）
研究团队考察了1984年1月至2018年12月FDA药物评估与研究中心（CDER）批准的分子实体和生物制品 ， 包括2003年之前由生物制品评估与研究中心（CBER）批准的相关生物制品 。 其中的抗微生物药物依据三级ATC代码（anatomical therapeutic chemical ， 解剖-治疗-化学的药物分类系统）定义 。
对于抗微生物药物 ， 提取了以下数据：在开始人体临床试验之前 ， 每个IND申请的生效日期；提交和批准每个新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）；以及被前述的6项加快审评通道或相关计划覆盖的情况 。


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