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药明康德|《柳叶刀》子刊：回眸35年来FDA抗微生物新药审评、审批( 三 )


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图片来源：Pixabay
尽管获得孤儿药资格的频率较低 ， 并且与抗病毒药物相比 ， 抗菌药物获得加速审批、快速通道和突破性疗法认定较少 ， 但两者的临床测试时间并没有显著差异（4.4年[IQR 4.0-7.9]与4.2年[IQR 3.4-5.5] ， p=0.69） 。 与抗病毒药物相比 ， 抗菌药物的优先审评频率较低（38％ vs 84％ ， p
按4年或5年时间分组 ， 从1984年至2017年 ， 抗微生物药物的总开发和审评时间中位数比非抗微生物药物短 ， 将抗微生物药物的亚类与非抗微生物药物进行比较时 ， 结果发现相似 。 从1998年到2017年 ， 上述三类药物的开发和审评时间都延长了 ， 但是考虑到更长的时间范围 ， 则未见明确的趋势 。
结语
在过去的三十余年中 ， 抗微生物药物常有资质获得FDA的快速批准前临床测试和注册申请审评 。 除了孤儿药资格之外 ， 抗微生物药物的获得加快临床测试或是FDA加快审评计划的频率 ， 至少与非抗微生物药物一样高 。 总体上 ， 1984–87年 ， 1988–92年 ， 1993–97年 ， 1998–2002年四个时间段内 ， 获批的抗微生物药物中 ， 61%受益于至少一项加快审评、审批计划 ， 而非抗微生物药物的这一数字为54％ 。 FDA对抗微生物药物予以灵活监管的承诺 ， 也体现对“动物规则”的运用上 ， 根据 “动物规则”获批的14个药品中 ， 抗微生物药物有9个（占64％） 。
药明康德|《柳叶刀》子刊：回眸35年来FDA抗微生物新药审评、审批
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▲FDA CDER与CBER依据“动物规则”批准的药品与生物制品名录（数据来源：参考资料[6] ， 药明康德内容团队制图 ， 注：*TPOXX同时获得优先审评凭券）
抗微生物药物的快速开发和审评途径的频繁使用 ， 反映在总的开发和批准时间中 ， 表明已获批的抗微生物药物已从FDA相对高效的研发和批准途径中受益 。 并没有证据表明 ， 抗微生物药物的开发 ， 比非抗微生物药物的开发更耗时 ， 也没有证据表明FDA的方法过于僵化 。 相反 ， 抗微生物药物和非抗微生物药物的临床测试和审评特征相似 。
对于获批的抗微生物药物中的抗菌药物 ， 某些加快审评计划使用较少 ， 部分原因可能是是由产品特性或试验特性所导致 。 对于抗病毒药物 ， 依赖于替代指标的改善（例如CD4计数或病毒载量） ， 就可能有资质获得加速批准 ， 即使相关疾病尚未根除 ， 也表明临床响应良好 。 相比之下 ， 由于很多抗菌药物根除疾病的完整性和速度 ， 通常可以在短时间内实现临床终点 ， 从而无需使用替代措施 。 即便如此 ， FDA仍愿意在新抗菌药物的关键研究中使用替代措施 ， 特别是作为复合终点研究的一部分 ， 其中还包括相应的临床措施 。
与抗病毒药物相比 ， 抗菌药物使用加快审评途径的可能性较小 ， 原因是抗菌药物市场在上世纪80年代初已经成熟 ， 而抗病毒药物市场尚未成熟 。 HIV和丙型肝炎病毒分别在1983年和1989年才最终鉴定出 ， 当时并没有可用的治疗药物 。 相关的未竟需求 ， 使得开发用于治疗这些传染性疾病的新药 ， 更容易符合FDA加快审评计划的标准 。 上世纪80年代末 ， 抗击艾滋病流行 ， 推动了一些新计划的创建 ， 尤其是快速通道的出台 ， 当时的快速通道计划 ， 明确以齐多夫定的开发为模型 。 1987年 ， 齐夫多定获得FDA批准 ， 成为首个用于治疗艾滋病的药物 。 与其它的加快审评、审批计划计划相比 ， 外界认为 ， 在抗微生物药物中较少使用孤儿药资格和突破性疗法认定 ， 这样的观察 ， 实际上只是体现在抗微生物药物亚类中使用频率有所不同 。 突破性疗法认定 ， 旨在用于具有初步临床证据显示 ， 相关药物可能比现有药物有实质性改善 。 而现有的抗菌药物 ， 往往对大多数患者有效 ， 并且可能难以将普通菌株引起的疾病 ， 与罕见的抗药性菌株引起的疾病区分开 。 因此 ， 在具有易感细菌菌株的人群中 ， 抗菌药物通常是根据非劣效性试验获批 ， 从而减少了可表明其优效性的临床证据 ， 即使相关药物也可有效地用于罕见的耐药人群 ， 也可能不会被授予孤儿药资格 。


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