肺癌|693例病患实测：EGFR基因罕见突变用哪种靶向药物效果更好？
肺癌的靶向治疗已经走过了25个年头 ， 大家对EGFR、KRAS、ALK、BRAF和ROS1等驱动基因早已耳熟能详 。
一系列靶向药物已经大幅度提高癌症患者们的生存期 ， 改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式 ， 让长期生存成为可能 。
对国内肺癌患者而言 ， EGFR突变是最常见的驱动基因突变 ， 约有40～50%腺癌患者存在该突变 ， 远远高于欧美国家 ， 因此 ， EGFR突变被称作“上帝给东方人的礼物” 。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也成为EGFR突变阳性的NSCLC的一线标准治疗方案 。
目前 ， 一代EGFR TKI包括吉非替尼、厄洛替尼 ， 二代TKI包括阿法替尼、达克替尼 ， 以及三代奥希替尼 。
值得注意的是 ， 约有7%-23%的EGFR突变患者为罕见突变 ， 如20外显子插入、G719X、L861Q等 。
研究表明 ， 一代TKI和三代TKI对罕见突变的疗效并不理想 ， 而用二代TKI阿法替尼治疗罕见突变 ， 可显著提高这一人群的生存获益 。
但是 ， 目前证实该类TKI药物疗效的临床研究 ， 通常针对EGFR常规突变（Del19和L858R） ， 而针对EGFR罕见突变的疗效报道较少 ， 缺乏确切的临床数据支持 。
近日 ， 《Journal of Thoracic Oncology》发表了一项阿法替尼治疗EGFR罕见突变的NSCLC的III期临床研究 。 通过对临床数据的汇总分析 ， 证实了阿法替尼对罕见EGFR突变患者具有较好的疗效 ， 为阿法替尼治疗EGFR罕见突变的有效性提供了有力证据 。
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研究方法
研究共纳入693例患者 ， 并鉴定出98种不同的罕见突变类型 。 旨在评价阿法替尼治疗EGFR罕见突变的NSCLC患者的疗效 。
其中有315例使用阿法替尼前未使用其他EGFR-TKI治疗（初治患者） ， 378例患者使用阿法替尼前使用过EGFR-TKI药物治疗（经治患者） 。
将根据患者的EGFR罕见突变类型进行分类：
1. T790M（主要出现在接受过EGFR-TKI治疗的经治患者中）；（25%）
2. 20外显子插入；（21%）
3. 常见”的罕见突变（G719X、L861Q ， S768I伴或不伴有常规突变 ， 除T790M、20外显子插入）；（29%）
4. 复合突变；（12%）
5. “其他”罕见的EGFR突变 。 （13%）
研究的主要终点
客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DoR）和治疗失败时间（TTF：从治疗开始到治疗中断的时间） 。
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研究结果
1. 315 例EGFR-TKI初治患者疗效
阿法替尼在各组间的疗效分别是：
a. “常见”的罕见突变：中位TTF 10.8个月；ORR 60.0%；中位DoR 17.1个月
b. 复合突变：中位TTF 14.7个月；ORR 77.1% ， 中位DoR 16.6个月
c. 其他不常见突变：中位TTF 4.5个月；ORR 65.2% ， 中位DoR 9.0个月
d. 20外显子插入：中位TTF 4.2个月；ORR 24.3% ， 中位DoR 11.9个月
e.T790M：中位TTF 4.7个月；ORR 24.0% ， 中位DoR 4.7个月
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从研究数据我们可以看到 ， 256例初治患者治疗反应最佳（图3） 。
客观缓解率(ORR)方面 ， 复合突变（77.1%）和常见罕见突变（整体：60.0%）患者最高 ， T790M和20插入患者的治疗反应率较低 ， 但仍然达到了24%以上 。 数据充分证实了阿法替尼治疗罕见突变的有效性 。
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从治疗失败时间（TTF）来看 ， 复合突变患者的TTF最长（中位TTF14.7个月 ， 图4A） ， 尤其是“伴有常见罕见突变的复合突变”患者（中位TTF为16.6个月 ， 图4B） 。 常见罕见突变的患者的中位TTF也不俗（中位TTF10.8个月 ， 图4B） 。
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