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世界福音呀 科学家找到抑制狂犬病毒关键开关 揭示狂犬病致病新机制研究新突破( 三 )

狂犬疫苗抑制狂犬病毒开关狂犬疫苗行业


2.1地鼠肾细胞疫苗
1965年开始由卫生部武汉生物制品研究所牵头,中国药品生物制品检定所、卫生部长春、兰州生物制品研究所等单位合作,用生产羊脑疫苗的北京株狂犬病固定毒株(1931年从北京病人脑分离的街毒,经兔脑传代适应的固定毒)通过原代地鼠肾细胞适应传代,获得aG株适应株,用该毒种开始生产地鼠肾细胞疫苗,地鼠肾细胞疫苗经历过以下几个阶段的改进提高 。
2.1.1原制佐剂疫苗用aG株毒种接种地鼠肾细胞培养,培养液经福尔马林灭活后加入Al(OH)3作为佐剂即原制佐剂疫苗 。 该疫苗在人体与羊脑疫苗进行过抗体应答比较,结果显示该疫苗接种3针的中和抗体水平相当于羊脑疫苗连续注射14针的水平 。 该疫苗于1980年应用并替代了羊脑疫苗 。 疫苗应用十几年,虽然接种后不再出现脑脊髓炎变态反应,但仍发生一些免疫失败病例 。 分析原因与疫苗未经浓缩,抗原量偏低有关,实验室效力检定效价一般只在1.3IU,未达到WHO规定的每剂量2.5IU的标准 。
2.1.2浓缩原制佐剂疫苗为了提高疫苗的效价,卫生部于1993年决定生产效价\2.5IU的浓缩或浓缩纯化的佐剂疫苗,以取代普通的未浓缩佐剂疫苗 。 浓缩疫苗的生产工艺与原制苗类似,只是最后将疫苗原液经10万或30万分子量截留膜浓缩3~5倍制成 。 免疫效果明显提高,全国狂犬病病例由上世纪70年代和80年代初的每年数千例下降到90年代末的200~300例 。 但由于疫苗未经纯化含有一定的杂蛋白,大面积接种后虽未发现神经并发症病例,过敏反应却时有发生,如注射部位疼痛、大面积红肿、全身性荨麻疹、过敏性紫癜、血管神经性水肿等,个别出现过敏性休克,神志不清,并有危及生命者 。 严重不良反应发生率约5%~10%,且这些不良反应均需临床处理才能缓解 。 分析浓缩疫苗不良反应增强的原因,主要是疫苗生产过程中加入异性蛋白如小牛血清、含狂犬病毒的豚鼠脑组织用作毒种和培养病毒的地鼠肾细胞蛋白 。 这些本来极微量的杂蛋白经浓缩后含量加大,增加了反应原含量 。 陈学奎等以豚鼠为实验动物模型,将地鼠肾细胞狂犬病浓缩疫苗成品致敏豚鼠后,以疫苗内不同成分静脉注射,结果证实,地鼠肾细胞成分是引起过敏的重要物质,过敏的严重程度随制品浓缩倍数的增大而增大 。
2.1.3浓缩纯化佐剂疫苗鉴于上述原因,国家药品监督管理局决定尽快生产和使用纯化的狂犬病疫苗替代未纯化的浓缩疫苗 。 这种疫苗是在浓缩佐剂疫苗的生产基础上,对病毒培养液进行浓缩和纯化 。 沈阳安迪生物公司(现大连金港公司)和辽宁生物技术公司经较长时间的纯化技术研究并与Pharmacia公司合作,最终采用Sepharose4FF凝胶柱层析技术纯化 。 纯化后病毒回收率达77.4%,杂蛋白去除率达99%以上,残余牛血清<12.5ng/mL,疫苗效价在7IU/剂以上 。 也有厂家用DEAESepharoseCL-6B离子交换层析或醋酸鋅沉淀后柱层析技术,再经0.22Lm滤膜过滤除菌,加Al(OH)3制成 。 有的厂家将传统的福尔马林灭活病毒改用1B4000的B-丙内脂 。 8个厂家的8批人体临床观察结果显示,未发生中、重度异常反应 。 据发热、红肿、硬结、皮疹等指标统计,3针和5针免疫的不良反应率为0%~9.7% 。 中和抗体应答结果,按暴露前免疫方案接种,3针后14d抗体阳转均达100%,抗体滴度GMT为9.8~24.2,按暴露后方案接种5针后的中和抗体,阳转率均达100%,GMT为5.7~39.8 。


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