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医谷|诺奖得主本庶佑将对小野制药提起诉讼，要求就PD-1项目支付226亿日元和解金


据《Science》报道 ， 2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者、京都大学免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）近日宣布 ， 将对小野制药公司（Ono Pharmaceutical Co.）提起诉讼 ， 要求小野制药对其PD-1抗癌药物Opdivo ， 向他支付226亿日元（合2.07亿美元）的和解金 。 此前 ， 本庶佑在一场专利纠纷案中为与自己共有专利的小野制药作证 ， 并帮助该公司赢得巨额赔偿金 ， 但一直未获得属于自己的那部分赔偿金 。
关于这次诉讼 ， 要从PD-1的发现 ， 本庶佑和小野制药的关系 ， 美国生物技术公司Medarex与百时美施贵宝（BMS）的关系 ， 以及BMS与默沙东（Merck）的关于Opdivo与Keytruda的专利之战说起 。
事件发展时间线
1992年 ， 本庶佑最早在淋巴细胞膜上发现了一种免疫球蛋白受体 ， 当时认为与细胞程序性死亡有关 ， 故命名为PD-1 ， 1994年本庶佑找到人类的PD-1基因和蛋白 ， 并在1999年首先提出PD-1是一个免疫系统的负调控因子 ， 随后本庶佑陆续发表了PD-1的免疫机制转导研究 ， 并发现程序性死亡 T 细胞所表达的 PD-1 分子可用于癌症治疗 。
本庶佑向一名前往京都大学的小野制药研究员建议 ， 合作开发抗癌药物 ， 而小野制药彼时也正急需突破 ， 因此双方共同展开了合作 。
2001年6月左右 ， 本庶佑与小野制药一起提交了一项国际专利：substance specific to human PD-1 ， 在这个专利保护下 ， 任何物质 ， 只要特异性与人PD-1蛋白结合 ， 就侵犯了本庶佑和小野制药的专利 。
2003年7月 ， 本庶佑与“小野药品工业”按照1比1的分配比例申请了专利 。
2005年5月 ， 本庶佑、小野制药和Medarex宣布达成合作协议 ， 小野制药获得PD-1抗体除北美以外的全球权益 ， 而Medarex保留PD-1抗体在北美的商业权益 。
2006年6月 ， 本庶佑、小野制药和Medarex共同合作开发抗PD-L1和抗PD-1人用单株抗体中的一种抗PD-1单株抗体——Opdivo ， 向美国FDA递交研究性新药(IND)申请；并于同年开始针对复发及难治型实体肿瘤患者(非小细胞肺癌、大肠癌、黑色素瘤等)进行临床试验 。
2006年10月本庶佑与小野制药签订了包含支付专利费的合同 ， 然而支付给本庶佑的专利费却不足销售额的1% 。
2009年 ， Medarex被BMS收购 ， Opdivo的临床试验、知识产权与后续开发权利由BMS所主导 。 至此 ， Opdivo的专利权包括小野制药和本庶佑 ， BMS则拥有此专利权的独占实施许可 。
2014年6月 ， Opdivo在日本获得批准用于治疗黑色素瘤 ， 成为全球第一个被批准的PD-1 ， 而正受困于专利断崖及仿制药竞争小野制药迅速获得新的增长 ， 当年春季 ， 小野制药总市值达到约3万亿日元 ， 在日本药品制造业中跃居第二 。
2014年9月4日 ， 默沙东PD-1单抗Keytruda获FDA批准 。 当夜 ， BMS向默沙东提起诉讼,称默沙东的Keytruda侵犯了BMS/小野制药关于PD-1抗体用于治疗癌症的系列专利 。
随后 ， 两家公司就这两款PD-1药物的专利权展开了长时间的拉锯战 ， 期间 ， 本庶佑前往美国出庭作证 ， 并为诉讼提供了其他支持 。
2017年1月20日 ， BMS/小野制药宣布和默沙东就PD-1单抗的专利诉讼签署了一项和解及全球专利许可协议：默沙东要向BMS/小野制药支付6.25亿美元的首付款 ， 以及在2017-2023年间Keytruda销售额的6.5% ， 2024-2026年间Keytruda销售额的2.4% ， BMS和小野将按75/25的比例分成 。 粗略估算默沙东总共将支付超过60亿美元（合6420亿日元） 。
2019年4月 ， 本庶佑在新闻发布会上表示要求与小野制药重新开展合同谈判 。 本庶佑及其律师称 ， 拒绝接受小野制药约26亿日元的报价 ， 2006年签署协议时 ， 小野制药对本庶佑的报酬没有给予充分的解释 ， 本庶佑仅能从该药的销售和许可收入中获得不到1%的份额 ， 这不能反映出其所做的贡献 。 律师表示合理的水平是5%到10% 。 同时 ， 本庶佑表示希望与小野制药公司直接谈判 ， 避免诉讼程序 。


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