一文读懂，新冠疫苗到底还要多久才能问世( 四 )
寻找抗原
抗原的寻找是一个发展变化的过程 。
最初巴斯德通过加热干燥因狂犬病死亡动物的脊髓 ， 发明了第一代灭活疫苗 ， 灭活的狂犬病毒就是有效的抗原 。
后来 ， 利用不同方法让病毒毒力变小的减毒活疫苗出现 。 对健康人来说 ， 不致病却能提供免疫保护的减毒活病毒 ， 就是有效的抗原 。
对于不易于体外培养的病毒 ， 如乙肝病毒 ， 重组蛋白/基因工程技术的发展 ， 让乙肝病毒的S蛋白在酿酒酵母中被表达出来 ， 并能够形成病毒样颗粒结构 ， 成为安全而有效的抗原 。
针对本次新冠病毒 ， 总体来说 ， 寻找抗原的主要路线还是根据病毒自身的性质 ， 为候选疫苗量身打造一个安全且能有效激发免疫系统的抗原 ， 作为候选疫苗的主要有效成分 。 同时 ， 抗原的选择 ， 也是不同研究团队本身所擅长技术路线的设计和验证过程 。
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寻找抗原像量体裁衣丨pxfuel
评估安全性并选择最佳候选疫苗
疫苗是给健康人群使用的特殊药品 ， 其安全性评价是一个贯穿非临床试验、临床试验和上市后评价的漫长过程 。
如果只看临床前研究阶段 ， 主要就是利用不同动物验证疫苗的长期毒性、急性毒性、局部刺激性、过敏性、生殖毒性（如果育龄女性有接种的考虑） 。 疫苗的安全性评价通常要求在专门的实验室进行 ， 往往需要数月或者更长时间 。 所以 ， 利用mRNA、DNA、病毒载体等平台技术开发的疫苗 ， 不仅可以缩短研发的时间 ， 同时也可以利用相似的前期安全性评价数据 ， 缩短一部分安全性评价时间 。
选择候选疫苗的工作 ， 其实也就是对疫苗有效性和保护力的临床前研究的验证 ， 往往是在安全性评价之前 ， 或者是部分与安全性评价试验同步进行的 。
具体到新冠疫苗研发：做重组蛋白疫苗的 ， 所表达的蛋白抗原首先要能够检测到与康复新冠患者病毒血清有结合；做mRNA和DNA疫苗的 ， 首先必须检测到目的蛋白在动物体内的有效表达；做重组病毒载体疫苗的 ， 必须做到病毒的有效包装能够被康复新冠患者病毒血清有效识别；最后跟做新冠的灭活苗一样 ， 上述不同路线开发的疫苗 ， 免疫动物后的血清 ， 要能够中和不同的新冠病毒临床分离株才是初步有效的 。
最后 ， 如果这些疫苗能够保护现有新冠模式生物在新冠病毒攻击后不发病 ， 更没有出现抗体依赖的疾病增强作用（antibody - dependent enhancement, ADE） ， 才能作为一个真正有效的候选疫苗 。 国内目前获批临床的新冠疫苗 ， 都经过了上述一系列模型动物试验（ACE2转基因小鼠和恒河猴）的验证 。
Moderna公司的mRNA疫苗未进行动物攻击毒试验 ， 直接进入临床I期研究 ， 让诸多疫苗研发业内人士难免对其临床试验有效性的结果多出一丝忧虑 。
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保证安全性丨pxfuel
临床开发（各期临床试验）
疫苗的临床试验一般来说分为四期 。
Ⅰ期试验重点观察安全性和临床耐受性
， 观察对象一般为健康成人 ， 通常是小范围的 ， 国内一般设计20~30人 。
Ⅱ期试验目的是 ， 观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获得预期效果和一般安全性信息
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