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[咚咚癌友圈]中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识( 二 )


2 肿瘤的免疫逃逸机制
2.1 机体正常的免疫监视
在正常生理状态下 ， 机体免疫系统具有识别“自己”抗原和“异己”抗原的能力 ， 在识别了“异己”抗原后 ， 免疫系统将会被激活并杀伤“异己” 。 在肿瘤产生之初 ， 肿瘤细胞会释放特异性的肿瘤相关抗原 ， 树突状细胞等抗原递呈细胞（antigen presenting cells, APCs）识别摄取并加工肿瘤抗原 ， ACPs进入淋巴组织激活T细胞 ， T细胞被激活后迁移至肿瘤部位 ， 渗透至肿瘤组织 ， T细胞通过特异性的受体识别并杀死肿瘤细胞 ， 而肿瘤细胞凋亡后又会表达和释放更多的肿瘤相关抗原 ， 进一步激活更多的T细胞以维持机体有效的免疫监视 ， 避免机体内肿瘤的发生[5] 。
2.2 肿瘤的免疫逃逸机制和相应的治疗策略
正常情况下 ， 肿瘤的发生发展过程中必然会累积众多突变 ， 这些不同的突变会编码众多“异己”抗原 ， 使得产生突变的肿瘤细胞被免疫系统识别并清除 。 但是 ， 肿瘤细胞在与免疫系统的抗争过程中 ， 可以获得多种逃脱免疫系统监视的方法 ， 最终导致肿瘤的发生 。 肿瘤的免疫逃逸机制 ， 大致可分为以下三个方面[6]：免疫原性丧失：肿瘤细胞虽能表达某些特殊抗原 ， 可以被免疫系统识别 ， 但是这些肿瘤细胞可以通过其他一些分子（如免疫检查点）的表达 ， 起到抑制免疫系统的作用 。 在这种情况下 ， 虽然免疫系统可以识别肿瘤细胞 ， 却不能被有效激活 ， 不能发挥杀死肿瘤细胞的作用 。 针对肿瘤细胞免疫原性的丧失 ， 以PD-1/PD-L1单抗为代表的ICIs疗法已经改变了肿瘤治疗的格局 。 ICIs能够抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合 ， 再次激活T细胞 ， 发挥杀死肿瘤细胞的作用 。 抗原性丧失：肿瘤细胞通过丧失特殊抗原的表达来避开免疫系统的识别 ， 从而躲避免疫系统的杀伤 。 针对肿瘤细胞表面抗原的丧失 ， 具有代表性的免疫疗法是嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）治疗 ， 即通过细胞工程技术改造免疫细胞 ， 使之可以识别肿瘤细胞表面的其他特定“异己”抗原而杀死肿瘤细胞 。 CAR-T治疗已在血液肿瘤领域取得了重大进展[7] ， 但在实体瘤领域 ， CAR-T治疗尚未取得实质性进展 。 免疫抑制微环境：虽然在实体肿瘤组织中浸润的免疫细胞在体外环境下仍能发挥有效作用 ， 但在实体肿瘤组织内 ， 存在多种负性调节的细胞和细胞因子 ， 共同构成了肿瘤组织周围的免疫抑制的微环境 ， 阻止免疫系统发挥正常的杀死肿瘤细胞的作用 。 针对免疫抑制微环境 ， 可通过干扰肿瘤微环境中存在的多种抑制免疫反应的细胞因子来实现肿瘤免疫治疗的目的 。 如利用间变性淋巴瘤激酶5（anaplastic lymphoma kinase, ALK-5）抑制剂抑制肿瘤转移[8] ， 目前尚处于临床研究阶段 。
3 免疫检查点抑制剂
T细胞活化时 ， 相应共抑制信号通路的免疫检查点（CTLA-4,?PD-1/PD-L1）的表达会增加 ， 而ICIs通过阻断上述检查点恢复或增强机体的抗肿瘤免疫[9] 。
3.1 CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抗体
CTLA-4是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质 ， 表达在活化的CD4+和CD8+T细胞 ， 与配体CD80（B7-1）和CD86（B7-2）结合 。 CTLA-4能够中止已激活的T细胞的反应（T cell response, TCR）以及介导调节性T细胞（mediates regulatory T cells, Treg）的抑制功能；还能介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达 ， 从而导致TCR的抑制 。 CTLA-4抗体正是通过与CTLA-4的结合来减少Treg的抑制 ， 激活TCR[10] 。 目前国内尚无CTLA-4抗体获批上市 ， 国外已经获批上市的CTLA-4抗体有百时美施贵宝公司的伊匹木单抗（Ipilimumab） ， 2011年获得FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤 。
3.2 程序性死亡因子1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡因子配体-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抗体


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