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[咚咚癌友圈]中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识( 三 )


PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白 ， 其配体为PD-L1 。 在肿瘤的微环境中 ， 肿瘤细胞能够表达PD-L1 ， 与PD-1结合 ， 减少TCR信号通路的磷酸化 ， 降低TCR通路下游的信号激活以及T细胞的激活和细胞因子的生成 ， 因此抑制PD-1通路可以加速和增强机体的自身免疫[10] 。 PD-1/PD-L1抗体正是通过与PD-1/PD-L1的结合来阻断该通路 ， 恢复机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能 。 目前国内获批上市的PD-1抗体有：百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗 （Nivolumab ， 商品名Opdivo“欧狄沃”）；默沙东公司的帕博利珠单抗（Pembrolizumab ， 商品名“可瑞达”）；君实的JS-001（商品名“拓益”）；信达公司的信迪利单抗（Sintilimab ， 商品名“达伯舒”）；恒瑞公司的卡瑞利珠单抗（Camrelizumab ， 商品名“艾瑞卡”）以及百济神州公司的替雷利珠单抗（Tiselizumab ， 商品名“百泽安 ”） 。 国内获批上市的PD-L1抗体为阿斯利康公司的度伐利尤单抗（Durvalumab ， 商品名“英飞凡”） 。 国外上市的PD-L1抗体有罗氏公司的阿特珠单抗（Atezolizumab）、辉瑞和默克公司联合推出的Bavencio以及阿斯利康公司的度伐利尤单抗 。
4 非小细胞肺癌的免疫治疗
4.1 驱动基因突变阴性非小细胞肺癌
4.1.1 晚期NSCLC一线免疫治疗 见表1 。
[咚咚癌友圈]中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识
本文插图
主要证据来源：（1）单药 PD-L1 ≥50%：帕博利珠单抗单药（KN-024研究） ， FDA批准；（2）单药 PD-L1≥1%：帕博利珠单抗单药（KN-042研究）；（3）免疫联合化疗：不论PD-L1 表达：非鳞癌：帕博利珠单抗联合培美/铂类（KN-021G ， KN-189研究） ， FDA与NMPA批准；鳞癌：帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇/白蛋白紫杉醇（KN-407研究）；（4）免疫联合化疗和抗血管：阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂（IMpower 150研究） 。
KEYNOTE-024研究结果显示帕博利珠单抗在PD-L1表达≥50%的驱动基因阴性晚期NSCLC人群中 ， 与标准的含铂化疗相比 ， 使用帕博利珠单抗的患者其PFS（HR为0.50）与OS（HR为0.60）都得到了显著的改善 ， 且任何级别的治疗相关不良事件（73% vs 90%）和≥3级的不良事件发生率少于化疗组（27% vs 53%）[11] 。 基于KEYNOTE-024研究 ， 2016年FDA 批准帕博利珠单抗用于PD-L1≥50%的驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗 。 在此研究基础之上 ， KEYNOTE-042研究进一步探索了在PD-L1表达≥50%、≥20%和≥1%的NSCLC患者帕博利珠单抗单药一线治疗的效果 。 结果显示帕博利珠单抗组的mOS均优于单独化疗组 ， 其中PD-L1≥50%的人群的疗效最为显著[12] 。 KEYNOTE-042临床研究将帕博利珠单抗治疗的优势人群由PD-L1≥50%扩展至PD-L1≥1%的驱动基因阴性晚期NSCLC人群 ， 扩大了PD-1治疗的获益人群 ， 中国人群数据与全球数据保持一致 。 基于KEYNOTE-042的研究结果 ， 2019年FDA和NMPA批准了帕博利珠单抗作为单一疗法 ， 用于一线治疗PD-L1≥1%、人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）/ALK阴性晚期NSCLC患者 。
KEYNOTE-021G研究对晚期非鳞癌NSCLC患者评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂对比单纯培美曲塞/卡铂的疗效 ， 研究获得了阳性结果[13] 。 基于KeyNote-021G的研究 ， III期的KEYNOTE-189临床试验探索晚期无突变基因的非鳞癌NSCLC患者 ， 采用帕博利珠单抗联合培美曲塞/铂类相比于传统的培美曲塞/铂类联合方案的疗效 。 经过10.5个月的随访 ， 联合治疗组在各方面都展现出了压倒性的优势：一年生存率69.2% vs 49.4% ， 降低死亡风险50%；mPFS为8.8个月 vs 4.9个月 ， 降低48%的疾病进展风险；治疗有效率47.6% vs 18.9% ， 提高了2.5倍；两种治疗方案的副作用相当 ， ≥3级的副作用比例分别是67.2% vs 65.8% ， 基本都是可控 。 值得一提的是：不管PD-L1表达水平的高低 ， 联合组的患者生存期均明显延长[14] 。 基于上述结果FDA及NMPA均批准了帕博利珠单抗联合含铂双药一线治疗晚期无突变基因的非鳞癌NSCLC患者 。


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